第四十三问:生物制品的临床前安全性评价常见问题解答

问：如何解决生物制品的安全稳定性隐患问题？

答：哺乳动物细胞如细菌和真菌、酵母和母乳喂养的幼年动物细胞中可能存在化学污染。空气中的污染物对哺乳动物细胞可引起过敏反应和其他免疫病理反应。此外，来自节肢动物、木本植物和母乳喂养的幼年动物细胞或转基因植物和哺乳动物的产品，也可能存在一定的病毒感染风险。

问：S6指导文件中，医学影像学前安全性和稳定性测试涵盖了哪些具体内容？

答：其中包含一般情况、生物活性成分/药效研究、哺乳动物种类选择/三维图像、哺乳动物数量/性别年龄、给药途径/剂量选择、免疫原性等基本原理。

问：在S6指导文件中，医学影像学前安全性和稳定性测试的主要目的涵盖了哪些具体内容？

答：首先确定对人体皮肤绝对安全的推荐剂量以及良好的剂量递增计划；其次，确定具备高潜在毒性的靶器官并研究毒性是否可逆；第三，借助影像学连续监测确定药物安全性和稳定性相关参数。S6指导文件旨在进一步提高支撑医学影像的预测试安全性和稳定性数据库中数据的质量和相对稳定性，以便利生物制品的研发。

问：从某种角度来看，生物制品安全性评价的相对考虑因素有哪些？

答：首先，鉴于生物制品的基本结构和生物学特性具备特异性和多样性，其中包含物种特异性、免疫原性和意想不到的多功能生物活性组合，因此只是从旁协助药物毒性检测的常规。具体方法不一定适用于生物制品。其次，非临床研究应该遵循GLP，但鉴于有些生物制品要选用专门的测试回收系统，可能没有办法满足GLP的具体要求，但应该从某种角度来评估。这对于安全性和稳定性研究的相对内容意义不大。第三，预医学影像安全性和稳定性实验的设计和制作之前有几个考虑因素：相关数据、哺乳动物种类、具体年龄、正常生理和心理状态以及给药方法（涵盖剂量、给药途径和方案）以及测试产品的稳定性和安全性应当需要在什么条件下进行选择。

问：医学影像学前安全性和稳定性测试中选择哺乳动物物种或3D图像有何意义？

答：考虑到许多生物制品的分子生物学活性与物种和组织特异性有密切关联，一般来说，没有办法对常用物种进行通用标准的毒性试验，但应选择相关材料哺乳动物。相关数据种类是指受试物在该类哺乳动物中考虑到受体或抗原决定簇的表达而逐步形成分子生物活性。能够选用多种技术进行比较，例如免疫化学或强大的实验来确定相关数据类型。当没有哺乳动物相关数据时，应考虑选用表达人类受体的相关数据转基因动物或选用同源蛋白。在过去的十年里，与智能生物的免疫系统疾病完全相同的生物标志物的开发取得了一定的进展。这些生物标志物涵盖诱导性和自发性免疫系统疾病、融合基因和转基因动物。这些三维图不仅能够进一步了解产品的药理作用、安全性研究和剂量确定，还有助于确定安全性和稳定性。

问题：如何选择应当需要的相关数据种类或生物标志物？

答：S6附录中予以了确定物种相关性的具体方法，其中包含物种目标序列同源性的相对比较、体外特异性分析、强大的生物活性评估和外周组织交叉反应。特异性体外分析是物种间目标结合亲和力、受体/配体结合率和动力学模型的相对比较。非常强大的生物活性评价是在物种特异性组织细胞恢复系统和体内能量分子生物学或毒理学研究中证明强大的生物活性，能够与已知的分子生物反应或PD标记控制手段进行比较。当上述具体方法无法解释分子生物学相关数据类型时，组织交叉反应研究的内容能够借助比较人体皮肤和哺乳动物外周组织预期靶标结合的外部特征来指导安全性评价，能够选择物种。

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